癌症是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一，每年有数百万患者死于癌症。乳酸，作为癌细胞糖酵解的主要代谢物，是导致弱酸性免疫抑制肿瘤微环境的主要原因之一，其与增加癌症转移、肿瘤复发以及治疗效果差等密切相关。因此，乳酸靶向治疗已成为抑制肿瘤进展的有效方法。目前，靶向乳酸治疗策略包括抑制乳酸转运、消耗肿瘤微环境中的乳酸以及抑制乳酸生成。尽管这些治疗策略有效，但不良的药代动力学条件可能导致治疗结果不理想或药物脱靶效应，例如，小分子抑制剂、核酸或化学药物等生物利用度低或药物特异性差等问题。因此，开发一种良好的生物相容性和高度特异性的乳酸靶向治疗策略至关重要。在自然界中，一些细菌凭借其天然的生物活性行为和生理特性可完成消耗乳酸的任务。其中，深红红螺菌（Rhodospirillum rubrum)是一种典型的厌氧光合细菌，具有P870光系统，可消耗小有机酸作为电子供体。在光照下，深红红螺菌能够有效消耗乳酸，并通过自身的代谢产生治疗性气体—氢气，因此，同时具备消耗乳酸产生氢气性能的深红红螺菌有望用于靶向肿瘤微环境乳酸的消耗。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医药所蔡林涛团队与合成所王博团队合作，在利用天然细菌靶向肿瘤微环境乳酸消耗实现肿瘤光学生物疗法有效抑制肿瘤的生长取得新的进展，在KeAi Publishing旗下知名刊物Bioactive Materials（IF=18.9）上发表了题为“Cryomicroneedle Delivery of Nanogold-Engineered Rhodospirillum rubrum for Photochemical Transformation and Tumor Optical Biotherapy”的研究成果。该工作利用梯度冻存的方法制备了负载纳米金工程化深红红螺菌（R.r-Au）的冷冻微针治疗贴片（CryoMNs-R.r-Au），基于冷冻微针技术实现活性细菌药物在肿瘤部位的高效递送，成功克服了传统给药方法生物利用度低及安全性差等缺陷，在激光照射下，纳米金工程化深红红螺菌有效利用肿瘤微环境的乳酸作为电子供体实现乳酸消耗同时产生氢气，二者实现协同抗肿瘤治疗有效抑制肿瘤的生长，提出了一种基于活性细菌药物利用肿瘤代谢物作为有效物质，并通过自身代谢产生有效治疗性气体实现光学生物治疗的全新抗肿瘤策略。

论文连接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S2452-199X(24)00123-3

该研究报道了基于冷冻微针技术与耗竭乳酸产生氢气的纳米金工程化深红红螺菌（R.r-Au）结合构建的冷冻微针治疗贴片（CryoMNs-R.r-Au），冷冻微针技术以微创方式将活性细菌药物控制并精确地输送到肿瘤部位，并且在低温冻存14天后，R.r-Au在CryoMNs中的存活率可保持在90%以上，且CryoMNs贴片在应用后迅速溶解释放药物，不产生额外副产物。这对于活性细菌药物的递送提供了一种简便、安全、高效和微创的策略。此外，在激光照射下，R.r-Au表面的金纳米颗粒在能够有效的实现光电转换效应，通过有效的电子传递，提升细菌体内电子传递链的活性，从而增强活性细菌本身固有消耗乳酸产生氢气的性能，通过重塑弱酸性肿瘤免疫抑制微环境，激活抗肿瘤免疫，实现高效的抗肿瘤治疗。本研究为纳米工程化细菌将肿瘤代谢物转化为抗肿瘤有效物质实现肿瘤光学生物治疗开辟了新的途径。

深圳先进院蔡林涛研究员、王博副研究员，深圳第三人民医院郑明彬教授为该论文的通讯作者，广东医科大学硕士生石清霞、尹婷副教授以及深圳先进院助理研究员曾翠平为论文的共同第一作者。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省自然科学基金、广东省高校特色创新项目、深圳市医学研究基金项目、深圳市科技计划项目等项目的大力支持和帮助。

基于“冷冻微针负载纳米金工程细菌药物用于实现肿瘤光学生物治疗策略”示意图