一、“818”流行的“富贵病”—代谢疾病

　　随着社会经济的发展、生活条件的改善和生活方式的改变，人们享用高糖、高脂和高蛋白食品的机会增多，以糖代谢和脂类代谢紊乱为基础的代谢疾病（因此被戏谑为“富贵病”）的患病率逐年上升，已成为严重威胁着人类健康的重要公共卫生问题。2010年3月25日，临床医学中最具影响力的杂志《新英格兰医学杂志（NEJM）》刊登了一份关于我国糖尿病患者数据的医学调查研究报告，该调查结果显示我国糖尿病患者已达9200万,另外还有1.48亿属于糖尿病“后备军”—糖尿病前期[1]。由此，“中国龙”超越了“印度象”，我国成为了全球糖尿病第一大国。糖尿病是由遗传因素和环境因素导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的代谢疾病。临床上以高血糖为主要标志，典型病例可出现多饮、多尿、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖尿病可分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病多发生于青少年，其胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。Ⅱ型糖尿病多见于30岁以后中、老年人，病因主要是胰岛素抵抗。Ⅱ型糖尿病患者占95%左右。目前，糖尿病已成为世界上继肿瘤、心脑血管病之后的第三大疾病，其危害性在于长期控制不佳可致失明、肾功能衰竭、心脑血管病变、神经病变等多种并发症，最后导致死亡，因此是一个“甜蜜的负担”，也被称为“甜蜜杀手”。

　　除了“甜蜜杀手”，代谢疾病这个“恐怖组织”中还有被称为“隐形杀手”的高脂血症（即高血脂）和“臃肿杀手”肥胖症。高脂血症是指血浆胆固醇、甘油三酯、总脂等血脂成分的浓度超出正常标准，如总胆固醇低于5.20mmol/L正常，高于5.72mmol/L异常；甘油三酯低于1.70mmol/L正常，高于1.70mmol/L异常；低密度脂蛋白胆固醇低于3.12mmol/L正常，高于3.64mmol/L异常；高密度脂蛋白胆固醇高于1.04mmol/L正常，低于0.91mmol/L异常。高脂血症分为原发性（遗传因素引起的）和继发性（后天由于各种原因引起的）两类，多见于继发性高脂血症。高脂血症的直接危害是加速全身动脉粥样硬化，因此是冠心病、心肌梗死、心脏猝死、脑卒中等心脑血管疾病的危险因素；此外高脂血症还会诱发高血压、高血糖、脂肪肝、胰腺炎、黄色瘤等疾病，对人体的危害十分严重。根据2002年全国营养调查的数据估计，目前我国患有高血脂的人数已高达1.6亿人，这是一个非常庞大的群体[2]。需要注意的是，高血脂对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。早期的高脂血症多数没有临床症状，因此使得很多人忽视了早期诊断和早期治疗。

　　肥胖症是体内脂肪过多（脂肪细胞体积增大和数目增多）和/或分布异常造成的体脂占体重的百分比异常高和在某些局部过多沉积脂肪的一种状态，如脂肪主要在腹壁和腹腔内蓄积过多，被称为“中心型”或“向心性”肥胖，是多种慢性病的最重要危险因素之一。肥胖症是一种由遗传、环境和社会等多因素引起的慢性代谢疾病。根据病因不同，肥胖症又可分为单纯型肥胖和继发型肥胖。单纯型肥胖占肥胖症总人数的95%以上，是指无内分泌疾病或找不出可能引起肥胖的特殊病因的肥胖症。单纯性肥胖具有遗传倾向，肥胖者的基因可能存在多种变化或缺陷。研究表明遗传因素对肥胖形成的作用约占20%−40% [3]。继发性肥胖与原发疾病有关，具有明确病因，如继发于神经-内分泌-代谢紊乱性疾病等。

　　肥胖早已成为一个全球性的健康问题。据2003年4月发布的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》，我国体重超重者已达22.4%，肥胖者为3.01%,因此预防和控制肥胖症已成为刻不容缓的任务[4]。据世界卫生组织（WHO）统计，当前全球肥胖症患者已经超过3亿人，超过10亿人体重过重。中国的肥胖症患者已超过七千万人；有关专家预测未来10年内，我国的肥胖人群可能超过两亿。肥胖是一个独立的疾病, 也是Ⅱ型糖尿病、心脑血管疾病、高血压和多种癌症的危险因素，被WHO列为导致疾病负担的十大危险因素之一。除了生理健康方面的影响，部分肥胖症患者因在生活和工作中受到歧视，对自身体型不满意而自卑，导致精神抑郁、自杀率高、结婚率低等一系列心理和社会问题[4]。

　　鉴于各代谢疾病的危害性，1999年，医学家将高胰岛素血症为基础的内脏性肥胖、糖耐量异常、高甘油三脂症、高血压作为冠心病危险因素，概括为“死亡四重奏”。更需注意的是，因为糖代谢和脂类代谢之间的关联性和基因表达调控构成的复杂网络，糖尿病、高脂血症、肥胖症和高血压往往结伴而行。在Ⅱ型糖尿病患者中，常常伴有超重或肥胖。我国超过半数糖尿病患者同时伴随有肥胖，或同时伴随有高血压和血脂紊乱。可以想象，当这些“杀手”胜利“会师”，不仅加大了血糖、血脂、血压、体重控制的难度，而且还加剧了心血管疾病的风险。由此，WHO把一个人身上出现高血脂、高胰岛素血症、高血压、肥胖等多种病理状态集结的疾病，统称为“代谢综合症”。多个国家和组织基于不同的出发点和适用目的，对代谢综合症有过不同的标准。在我国，根据中华医学会糖尿病学分会[2] 2004 年的修订方案，具备以下三项或更多可诊为MS：①腹部肥胖: 腰围（目前公认的衡量脂肪在腹部蓄积（即中心性肥胖）程度的指标，指腰部周径的长度）男性＞90 cm，女性＞85 cm; ②血甘油三酯≥1.7 mmol/L(150 mg/dl); ③血高密度脂蛋白胆固醇＜1.04 mmol /L(40 mg/dl) ; ④血压≥130 /85mmHg (1mmHg =0.133 kPa) ; ⑤空腹血糖≥6. 1mmol/L (110 mg/dl) 或糖负荷后2 小时血糖≥7.8 mmol/L (140 mg/dl) 或有糖尿病史。根据目前的流行病学资料，全世界大部分国家，有20%～30% 的成年人患有代谢综合症，而且仍有不断增加的趋势。中华医学会糖尿病学分会于2007～2008年组织的一项大规模抽样调查结果显示，中国大、中城市和乡镇20岁以上人群代谢综合症患病率为14%，平均7-8个人中有一个代谢综合症患者，可见“代谢综合症”的普及程度之广，防治形势不容乐观。

　　二、如何预防代谢疾病

　　代谢疾病的发生有遗传因素，但更与高热、高脂饮食、大量吃零食、暴饮暴食、吸烟、酗酒、多坐少动、经常熬夜等不良生活方式密切相关。遗传因素改变不了，但是其他因素是可以控制的，这也正是我们防治代谢疾病需要注意的。首先，我们需要正确的饮食观念。在物质匮乏的年代，“白白胖胖”是很多人向往的状态，“胖就是健康”依然存在于很多人，尤其是老人的观念中，然而，这种观念容易造成和纵容儿童肥胖的流行。在物质丰富和便捷的今天，我们的饮食观念也应该与时俱进。高血脂不是胖人的“专利”，代谢疾病也不是中老人的“特权”，多学点儿代谢疾病的基本知识和防治方法，重视这些隐形“杀手”们的作用。其次，合理的饮食。从低龄开始，尤其是有代谢疾病家族史的家庭，从小就要注意预防，控制每天高热高脂食物的摄取量，进食七八分饱，多食用鱼类、豆类瘦肉、海产品、新鲜蔬菜和水果，不暴饮暴食，防治祸从口入。再次、健康的生活方式。不吸烟，不酗酒，不熬夜，生活有规律。适当参加体力活动和运动，不要老“宅”在房间里、“钉”在电脑、电视前，更不能一直处于“能坐着绝不站着”的静态生活中。心情放松一些，对事情要看得开，不要斤斤计较，更不要紧张焦虑。最后、定期检查。高血脂导致心脑血管疾病的发生和发展是一个缓慢的过程，常常从青壮年开始，早期可能没有任何不适的症状。世界卫生组织的专家建议是，二十岁的人五年查一次，三十岁以后每三年查一次，四十岁以上每年查一次。

　　三、如何狙击“富贵病”

　　当代谢疾病已经发生时，就需要积极配合药物在内的综合治疗。然而高血脂、高胰岛素血症、高血压、肥胖之间关系密切，所以治疗代谢疾病时有时需要服用多种药物，例如在治疗糖尿病时往往也需要调节血脂，以减缓心脑血管疾病发生和发展。因为长期服用多种药物，很多患者会遇到药物副作用问题，如恶心、腹胀、肌内无力、肿胀疼痛，头痛、失眠，皮疹等等。因此，研究剂量小、疗效好、不良反应少的药物及剂型是很有必要的。

　　随着分子生物学的迅速发展，人们对代谢疾病的认识已逐步深入到基因水平，因此，基因治疗成为目前最充满希望的治疗措施。其中，RNA干扰（RNA interference, RNAi）为基础的治疗方法就非常引人注目。RNAi是指22 nt左右的双链小分子RNA（即siRNA）介导的转录后基因沉默现象。siRNA与信使RNA（mRNA）中的同源序列互补结合，介导mRNA的剪切，从而使之不能翻译产生蛋白质，这是不改变靶标基因的序列和结构，只降低靶标基因表达的一种机制。该现象发现于1998年[5]，2002年《Science》将其评选为“年度最重要的科技突破”。2006年，发现该现象的两位科学家被授予了诺贝尔生理学或医学奖。RNAi是目前国际上最先进的生物医药和基因功能研究的新技术。与传统药物相比，RNAi药物有应用范围广泛、治疗靶点精确、合成简单、生产成本低等优势；缺点是siRNA稳定性差、投递难以及可能引发免疫反应。然而，这些缺点无法阻碍siRNA成为热点新兴药物的趋势。到目前为止，已有25个siRNA药物（也叫“RNAi药物”）进入临床试验阶段[6]。今年，在美国芝加哥举办的第47届美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2011）上，研究者报告了RNAi药物的临床研究结果，例如Alnylam公司公布了ALN-VSP（一种全身给药的RNAi药物）对晚期癌症肝转移患者的Ⅰ期研究结果：ALN-VSP耐受性很好，对肝脏和肝脏外肿瘤都具有RNAi活性；而且，与其他的抗血管生成因子药物相比，ALN-VSP组28名患者中有13名肿瘤的血液供应量下降40%以上。其安全性和疗效均令人鼓舞。值得注意的是，ALN-VSP包含了两种siRNA，可以靶向作用于癌症细胞生长和发育的两个基因：血管内皮生长因子（VEGF）和对纺锤体驱动蛋白（KSP）。这种设计为治疗“混合型”疾病展现出了诱人的前景，值得在研发关系错综复杂的代谢疾病药物时借鉴。ALN-VSP采用了脂质纳米粒作为投递系统，其成功应用，正如Alnylam 临床研究高级副总裁Akshay Vaishnaw 博士的评价所说，“实现了siRNA给药的顺从性，预示着这一技术平台在siRNA研究中具有广阔的应用领域”。还有其他RNAi药物的临床研究结果也很不错。

　　国外RNAi药物研发如火如荼，而在国内，目前还没有RNAi药物进入临床前研究，大部分均处于实验室研究阶段。能否利用和发展重大的科技发现，抓住这个发展机遇，创造具有我们自主产权的基因治疗新药物，对我国民族科技的发展至关重要。我课题组集合了具有代谢疾病、小分子RNA、纳米包装、动物模型、动物生理和生殖等不同研究背景的科研人员，将充分利用组员的各种专长，拟设计合成特异性的siRNA，结合新型脂质纳米投递技术准确高效地将特定siRNA投递到靶组织、靶细胞；并采用体内外实验研究RNAi-纳米药物的生物学效应及对代谢疾病的治疗效果，产生具有自主知识产权的、低成本的、特异性的RNAi-纳米药物。

　　生物科学和技术飞跃发展的另一方面是蛋白质和多肽功能研究的深入和药用开发方面的应用。生物体内多肽含量少，生物活性强，许多疾病的发生、发展均与它们的失衡有关，因此具有很美好的药用前景。多肽类药物具有活性高、用药剂量小、毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等优势。现在的问题是，体内存在相当数量的多肽，目前发现的多肽还只是冰山一角，因此，很有必要挖掘更多的生物活性肽。我课题组张键博士曾采用生物信息学预测结合实验验证的方法分别从大鼠的胃提取物和猪的组织提取物中分离并纯化出了两个多肽类激素：obestatin（肥胖抑制素）[7,8] 和Neuronostain（神经元降脂素）[9]，体内外的生物学实验研究发现Obestatin和Neuronostatin均与摄食、代谢、肥胖相关，如obestatin能抑制摄食、减少空肠收缩次数、减缓体质量增加等；Neuronostatin调节代谢功能与神经元迁移等（上图显示了Neuronostatin的多种调控功能）。相关研究成果被美国California News，华盛顿时报，英国BBC，意大利Dica33 News，德国Morgenwelt News，法国Le Rapporteur News，伊朗Iran Daily News等多家国际媒体报道。近些年的研究发现，脂肪细胞能分泌多种脂肪因子，例如脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）和chemerin等等。这些蛋白质与多肽参与了调节脂肪细胞的分化和代谢，肥胖个体脂肪组织的炎性反应、胰岛素抵抗、代谢综合征的过程等等。我们将采用生物信息学预测和体内外实验验证相结合的策略发掘新的代谢相关的多肽，再结合脂质体纳米包装投递系统研究多肽及其受体介导的信号通路系统在正常生理和病理中的作用，为治疗肥胖、II型糖尿病及其相关的心血管疾病提供新思路和方法。

　　主要参考文献：

　　1. Yang et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. Engl J Med. 2010; 362(12): 1090-101.

　　2. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会．中国成人血脂异常防治指南［J］．中华心血管病杂志，2007。

　　3. Bray GA: Contemporary diagnosis and management of obesity, Handook in Health Care Co., Newton, Pennsylvania, USA. 1998, 41-44.

　　4.《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》中华人民共和国卫生部疾病控制司, 2003。

　　5. Fire et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998; 391(6669):806-11.

　　6. Davidson and McCray, Current prospects for RNA interference-based therapies. Nat Rev Genet. 2011 12(5):329-40.

　　7. Zhang et al. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake. Science. 2005 310(5750):996-9.

　　8. Zhang et al, Obestatin induction of early response gene expression in gastrointestinal and adipose tissues and the mediatory role of GPR39. Mol Endocrinol. 2008 22(6): 1464 -75.

　　9. Samson* and Zhang*, et al. Neuronostatin encoded by the somatostatin gene induces gene expression in brain/gut tissues, regulates metabolic functions, and modulates neuronal migration. J Biol Chem. 283(46):31949-59 * Co-first authors.