缺血性脑卒中（俗称“脑梗”）是全球导致死亡和致残的主要疾病之一。尽管近年来血管内取栓、静脉溶栓等再灌注治疗手段显著改善了患者神经功能和临床预后，但由于血脑屏障渗漏及神经血管损伤等并发症的限制，仍有近半数患者接受再灌注治疗后面临神经功能障碍甚至继发出血等风险，成为缺血性脑卒中治疗中最棘手的临床难题之一。

12月26日，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）医药所马寅仲副研究员，联合吉林大学第一医院畅君雷教授、南方医科大学附属东莞医院（东莞市人民医院）石铸主任医师及南方医科大学南方医院黄凯滨副主任医师等团队，在心脑血管领域国际权威期刊《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal, IF = 35.6, 心脑血管系统领域排名3/230）发表最新研究成果。合作团队历时五年，从基础研究到临床样本验证，揭示了一种在缺血状态下由神经元大量分泌的蛋白质——Dickkopf-related protein 2（DKK2）在缺血性脑卒中发生后，加剧神经血管损伤的关键作用，该研究为脑卒中治疗提供了新的药物治疗靶点。

审稿人对该研究成果评价道：“该研究为脑卒中领域提供了神经与血管互作的新机制证据，并展示出清晰的临床转化潜力。”

在缺血性脑卒中的研究中，神经元死亡与保护大脑的“城墙”——血脑屏障破坏，一直被认为是导致脑组织损伤的关键环节。虽然临床已可通过取栓、溶栓等方式实现血管再通，但许多患者在治疗后仍出现神经功能恢复不良。研究发现，部分神经元在大脑缺血的环境中并未立刻死亡，反而释放多种信号分子。这些信号如何作用于神经血管单元，是否反过来加剧了“城墙”的崩塌与神经元自身的损伤以至死亡，成为缺血性脑卒中机制研究的重要未解之谜。

在该研究中，科研团队经过长期大量的探索，找到了缺血性脑卒中后推动大脑神经血管损伤扩大的“幕后推手”。他们发现，脑缺血后，部分受损区域的神经元会大量分泌一种名为DKK2的蛋白质，DKK2会抑制一条对神经细胞存活和血管稳定至关重要的信号通路—— Wnt/β-catenin 信号通路，最终导致神经元损伤加剧，并破坏大脑的血脑屏障，后者损坏后诱发神经炎症，进一步促进神经细胞死亡。

研究团队证实了调控DKK2水平对脑损伤具有决定性影响，即上调 DKK2会显著扩大脑梗死体积；相反，通过基因敲除或中和抗体抑制DKK2，可明显减轻脑损伤并恢复血脑屏障完整性。此外，他们还发现DKK2的基因的转录受核受体RXRα调控。

为了进一步鉴定DKK2的临床意义，研究团队分析了接受机械取栓治疗的缺血性脑卒中患者的血样后发现，患者血清中DKK2水平越高，其脑梗死体积越大，取栓90天后的神经功能恢复也越差。这一发现提示，DKK2很可能是推动缺血性脑卒中后脑损伤扩大的“幕后推手”，因而有望成为未来缺血性脑卒中药物治疗的新靶点。

研究过程中最大挑战便是确定DKK2的来源。由于它既可能来自外周组织，也可能由神经组织细胞分泌。为此团队综合运用病毒示踪、免疫共定位、多色荧光原位杂交、外周组织样本对照等多种技术手段，最终确认在部分缺血脑区，DKK2主要由神经元特异性表达并释放。此外，如何在不同实验系统中保持可重复性及与临床样本的相关性，也是该研究的重要难点。研究人员通过建立多批次动物模型，并与配对血清样本进行验证，确保了实验结果在生物学意义与统计学层面的一致性。

“该研究历时五年，是基础研究与临床研究协同攻关的重要实践。合作团队不仅发现了DKK2 在脑卒中后神经血管损伤放大的核心作用，更在机制层面阐述了‘脑卒中后部分被激活的神经元释放DKK2蛋白，抑制了神经元和血管存活的相关通路，最终导致血脑屏障和神经元受损加剧’的完整闭环机制。深圳先进院医药所副研究员、论文通讯作者马寅仲表示，该研究不仅深化了我们对脑卒中后神经血管单元损伤的理解，也为开发DKK2中和抗体等新型干预策略提供了理论依据。未来，研究团队将围绕DKK2的神经调控机制，探索如何在大脑内精准中和其活性的策略，寻找最佳干预时机，以期最大程度促进患者的神经与运动功能恢复。

南方医科大学附属东莞医院石铸、李金蕊、深圳先进院医药所冯梓莹、方程为论文共同第一作者；马寅仲、畅君雷、石铸、黄凯滨为论文共同通讯作者。该研究由深圳先进院牵头完成，承担研究的总体设计与主要的基础实验工作；南方医科大学附属东莞医院和南方医科大学南方医院则负责临床样本的收集与分析，为研究提供了关键的人体数据支持。此外，吉林大学第一医院的杨弋教授和郭珍妮教授、深圳先进院脑认知与脑疾病研究所的王枫研究员和刘晶晶博士为本研究做出了重要贡献。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划及广东省、深圳市科技项目的支持。

缺血性脑卒中后，神经元分泌的 DKK2 加剧神经血管损伤的机制示意图。研究团队供图

原文链接： https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959