Phelan-McDermid综合征（Phelan-McDermid syndrome，PMS），又称22q13缺失综合征，是孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）的一种，通常由22号染色体长臂远端缺失引发。该区段内的SHANK3基因被确认为致病的主效基因。SHANK3缺陷患者表现出智力障碍、语言缺失、发育迟缓及孤独症样表型等核心临床症状。 近年来，感知觉异常已被逐渐认为是ASD的关键表征之一，并被正式纳入DSM-Ⅴ诊断标准。既往研究发现，SHANK3缺陷个体对视觉、触觉和听觉等多模态物理刺激存在反应减弱现象。然而，针对承载重要社会和生存信息的化学感觉（尤其是嗅觉）是否同样受累，以及损害哪些嗅觉功能维度，目前仍缺乏系统性研究。

5月6日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）生物医学与健康工程研究所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室路中华团队联合中国科学院心理研究所周雯、深圳湾实验室张勃团队，在Science Advances上在线发表了题为SHANK3 mutations disrupt olfactory valence coding across species, with cortical amygdala mechanisms identified in mice的研究论文，该研究首次在跨物种层面对SHANK3在嗅觉效价编码中的关键作用进行了系统揭示，并解析了其小鼠模型中的神经环路机制。

研究团队首先在人类受试者中发现，携带SHANK3突变的儿童在暴露于不同效价（愉悦或厌恶）的气味时，其嗅探行为和脑电（EEG）反应均出现显著异常。相较于正常发育儿童，患儿无法根据气味的情绪属性（愉快vs.不愉快）调节嗅探强度，具体表现为平均嗅探流速、峰值流速和嗅探体积等指标均缺乏效价依赖性调节。此外，气味诱发的theta-alpha频段EEG能量变化亦未受到气味效价的调节。上述结果共同提示其嗅觉效价加工能力存在缺损。同样地，在Shank3基因敲除小鼠也表现出对显著效价气味的反应钝化：不仅对捕食者气味（如TMT）等厌恶性气味回避减弱，对食物相关吸引性气味的趋近行为也下降，甚至在部分情况下出现效价反转（图1）。这一结果表明，SHANK3缺失所导致的嗅觉效价异常具有跨物种保守性。

为解析其神经机制，研究团队综合运用免疫荧光染色、在体钙成像、神经电生理记录及病毒介导的基因操作等技术，聚焦于嗅觉情绪加工关键脑区皮层杏仁核（Cortical amygdala, CoA）。结果显示，Shank3缺失显著削弱CoA神经元对气味诱发的神经元活性，并损害其兴奋性突触传递功能（图2）。

研究人员进一步发现，借助AAV介导的CRISPR-Cas9特异性敲除，在野生型小鼠CoA区域急性敲除Shank3即可复现前述行为和神经活动异常；而在Shank3条件性敲除小鼠中回补CoA区域的Shank3表达，则能显著挽救其气味趋避行为以及突触功能缺陷（图3）。

该研究首次揭示SHANK3在嗅觉效价编码中具有跨物种保守的关键作用，并明确了CoA神经元突触传递异常为其核心神经环路基础。SHANK3相关的嗅觉效价缺陷不仅为解析ASD感知觉加工异常提供了全新视角，更具备潜在的转化医学价值。由于嗅觉效价反应具有客观且可量化的特征，该表型有望成为评估SHANK3相关ASD患者药物或基因治疗效果的生物标志物。同时，基于嗅觉、情绪与社会行为的紧密关联，靶向修复CoA中SHANK3功能，或为改善患者情绪及社会功能障碍提供创新干预策略。

该研究由深圳先进院生物医学与健康工程研究所、医学成像科学与技术系统全国重点实验室、深港脑科学创新研究院路中华团队，联合中国科学院心理研究所认知科学与心理健康全国重点实验室周雯团队及深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃团队共同完成。路中华团队的胡昱博士、周雯团队的毋愚力博士及张勃团队的韦命余（于2023年加入深圳先进院脑所）为论文共同第一作者。研究受到国家自然科学基金委，深圳市医学研究专项资金、深港脑科学创新研究院项目等支持。

图1. SHANK3缺陷导致跨物种的嗅觉效价编码异常

图2. Shank3缺失削弱CoA神经元对气味刺激诱发的神经活动及兴奋性突触传递

图3. CoA中Shank3的区域特异性因果作用