五羟色胺离子通道5-HT3R是重要的药物靶点，与抑郁、癌症病人放化疗呕吐、疼痛等疾病密切相关。近日，中国科学院深圳先进技术研究院计算机辅助药物设计研究中心Horst Vogel教授团队联合德国马克斯·普朗克研究所Mikhail Kudryashev教授团队、阿尔法分子科技有限责任公司（AlpahMol）袁曙光教授团队，利用冷冻电镜技术成功发现抗抑郁靶点5-HT3R自主装配新机理，在国际顶级学术期刊 The EMBO Journal 上以封面故事形式发表题为“Structure of Tetrameric Forms of the Serotonin-gated 5-HT3_A Receptor Ion Channel”的研究论文。

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研究团队在原生态细胞膜生理环境下解析了该靶点的冷冻电镜结构，在结构中意外发现该靶点除了传统的五聚体外，还能形成四聚体结构。更为意外的是，其中的四聚体还能以“对称四聚体”和“不对称四聚体”两种不同的状态形式存在。

5-HT3_A受体四聚体和五聚体形式的结构比较

为了进一步了解五聚体组装途径模型，团队通过计算机模拟系统阐述了该受体在生理环境下，从单体聚集成多聚体过程的分子机理。计算机模拟和生化实验表明，单一的5-HT3R四聚体形成的孔洞空间狭窄，无法容纳相关的离子通过该通道来行使其信号传导生理功能。计算机模拟还发现，将单体结合四聚体形成五聚体比二聚体结合三聚体形成五聚体在能量上更有优势。

五聚体组装途径模型

“该发现为理解5-HT3R的生理功能与设计基于5-HT3R拮抗剂药物提供了新的思路和理论指导。”Horst Vogel表示，“了解五羟色胺离子通道功能机制将会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。”

The EMBO Journal封面

Horst Vogel、Mikhail Kudryashev、袁曙光为本论文的共同通讯作者，德国马普所博士生Bianca Introini、中国科学院深圳先进技术研究院博士生崔文强、德国亥姆霍兹分子医学中心博士生Xiaofeng Chu为共同一作。