恶性肿瘤一直是人类面临的重大健康威胁之一，但肿瘤最初是如何形成的呢？百年来科学家们一直不断探寻这一重要科学问题的答案。经典的“Peter Nowell克隆演化理论”提出，癌细胞是人体内的正常细胞由于基因变异逐渐转变而来，该过程经过不断的细胞分裂和突变，导致克隆性扩增，并在不断克隆筛选作用下最终形成“肿瘤”。

尽管这一理论已成科学界的普遍共识，但仍有个问题悬而未决：即在肿瘤形成的最初阶段，是一个发生致癌突变的细胞（称之为“单克隆起源”），还是多个异常细胞（称之为“多克隆起源”）同时充当了肿瘤的“原始祖先”呢？

北京时间10月30日24时，中国科学院深圳先进技术研究院（简称“深圳先进院”）合成生物学研究所胡政研究员、中山大学贺雄雷教授和何真教授团队合作在国际顶尖期刊《自然》上发表重要研究成果，首次揭示了早期肿瘤多克隆起源的普遍性，同时揭示从多克隆到单克隆转变的演化模式，系统阐明了这一过程中细胞之间的相互作用机制，为肿瘤发生的早期机制提供了新的科学视角，也为癌症的精准早期筛查和干预提出了新的思路。深圳先进院为该论文的第一单位。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08133-1

“该研究标志着对肿瘤早期发生过程的认知迈上了一个新的台阶，不仅突破了经典的单克隆起源理论，还拓展了我们对肿瘤异质性起源及其演化的理解，为精准医学的早期干预策略开辟了新的方向，有望推动肿瘤精准医学向前迈进，为肿瘤防治提供科学依据。”中国工程院院士、北京大学博雅讲席教授詹启敏对该成果评价道。

论文示意图：孔雀羽毛颜色从多彩逐渐向单一转变，表达了肿瘤细胞从多克隆状态逐渐向单克隆状态演化的过程。

肿瘤如何起源？

“肿瘤是从单个突变细胞发展而来”。1976年，美国科学家Peter Nowell提出了肿瘤学中的经典理论—克隆演化理论。该理论认为肿瘤由一个携带致癌基因突变的细胞引发，随着时间的推移，该细胞的后代会不断积累突变，经过多次的克隆扩增和选择，最终形成恶性肿瘤。

“肿瘤的形成是一个复杂而神秘的过程，涉及到基因突变、增殖失控、免疫逃逸、细胞互作等多个层面。肿瘤的早期演化可能比传统的理论所描述的更加复杂。”论文共同通讯作者胡政讲述道。

随着科学研究的发展，上个世纪90年代，科学家们利用体细胞遗传标记发现，在一些肿瘤的早期病变过程中，肿瘤的起源并非来自单个细胞，而可能是由多个独立突变的细胞共同启动，这种现象被称为“多克隆起源”。然而，随着癌症基因组学时代的到来，且基因组学数据普遍支持肿瘤是单克隆的，“多克隆起源”这一重要发现普遍不受重视。

2020年4月，胡政在美国斯坦福大学完成博士后训练后加入深圳先进院，担任课题组长，带领团队在早期肿瘤发生机制方向开展系统研究。

在这项研究中，胡政团队与合作者运用小鼠模型和高分辨率细胞谱系示踪、单细胞转录组测序、以及人群队列样本的基因组测序，从多维度对早期肠癌病变中的克隆结构和细胞相互作用机制进行了深入剖析。首次揭示了早期肠癌从多克隆到单克隆转变的新模式和关键环节，为理解肿瘤早期演化打开了新的视角。

“他们发现小鼠和人类早期肠癌中普遍存在多克隆起源模式。虽然过去的研究也偶尔发现过多克隆起源，但胡政等人的结论是多克隆起源非常普遍。大幅度扩展了Peter Nowell提出的肿瘤异质性起源“克隆演化”理论。”中山大学生命科学学院教授吴仲义评价道。

探寻肿瘤起源的“新利器”

随着DNA测序和遗传谱系示踪等技术的迅速崛起，极大推动了人们对于肿瘤生物学、克隆异质性和演化机制的深入认识。

这项历时四年半的研究表明，肿瘤从多克隆向单克隆的转变可能标志着肿瘤恶性程度的提高，并揭示了正常细胞从健康到癌变的关键机制。

他们首先利用先进的基于单碱基编辑器的单细胞谱系示踪技术，观察了肿瘤发生过程中不同细胞克隆的动态变化。“单细胞谱系示踪技术能够大规模、高精确地重建单细胞谱系树，帮助研究人员梳理出细胞间的发育关系，进而从单细胞水平回答肿瘤起源的问题。”论文共同第一作者逯召莲博士介绍说。

基于单细胞谱系示踪技术，研究人员构建了炎症诱导肠癌模型和多发性息肉模型两种经典的小鼠肠癌模型。他们发现，在早期的多克隆肿瘤中，肿瘤细胞之间存在频繁的细胞间通信，这些通信增强了肿瘤细胞在早期阶段的生存能力。随着时间的推移，一些多克隆群体逐渐消失，最终只剩下一个主导克隆，形成单克隆肿瘤。

此外，单克隆肿瘤表现出更高的基因组不稳定性和恶性程度，这意味着从多克隆到单克隆的转变可能是肿瘤从“温和”走向“凶恶”的关键一步。

为进一步验证研究结论，研究团队在两年时间里，收集和分析了107例未经治疗的散发性息肉和伴有结直肠癌患者的样本。他们发现，大约30%的人类肠息肉细胞是多克隆的，展现出了更低恶性程度的病理特征。而肠道肿瘤大多由单克隆的癌细胞组成，肿瘤恶性程度比多克隆肿瘤要更高，从而在人体样本中也验证了小鼠实验的结论

“该研究综合运用了多种前沿技术手段，包括单细胞谱系示踪及动物模型、人群队列研究、单细胞转录组、肠道单隐窝测序、类器官、定量建模等等，代表了肿瘤学研究多学科交叉的新范式。”北京大学白凡教授评论道。

早期肿瘤的筛查和靶向干预新策略

传统肿瘤筛查主要依赖于检测单一或多个驱动基因的标志物，但这种方法在多克隆起源的肿瘤中可能具有局限性。

“通过分析多克隆肿瘤中的不同克隆及细胞间相互作用，我们可以更加精确地判断肿瘤的发展潜力和风险等级。”胡政指出，未来可以尝试靶向这种细胞间的相互作用，通过干预多克隆肿瘤内的通信机制来延缓或阻止其向单克隆的恶性转化。这种策略可以在肿瘤尚未发展成恶性状态时“釜底抽薪”，阻止其进一步进展。

胡政团队的研究不仅揭示了肿瘤早期的多克隆到单克隆演化过程，更重要的是，提供了一种靶向细胞间通讯的新型早期干预思路，为未来的癌症早筛、风险预测以及个性化治疗提供了重要科学依据。尤其在精准医学领域，这一发现意味着可以通过更深层次的分子分析，识别肿瘤的多克隆特性，并根据不同的克隆类型定制个性化治疗方案。

该项研究中，深圳先进院助理研究员逯召莲、莫珊兰；深圳先进院-澳门大学联合培养博士研究生解铎；中山大学博士研究生翟相威、博士后邓善俊为共同第一作者。深圳先进院胡政研究员、中山大学贺雄雷教授和何真教授为共同通讯作者。

早期肿瘤的多克隆起源和多克隆-单克隆演化模型