阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为认知功能的逐步衰退和神经元的持续丧失。据《2022年中国阿尔茨海默病报告》统计，2019年我国AD及相关痴呆症患者已增至1300多万，其中约1000万名60岁以上老年人患有AD。然而，由于早期症状轻微且隐匿，患者及家属往往难以及时察觉，导致病情逐步恶化，最终发展为重度痴呆。由于目前尚无有效的治疗手段，AD患者通常需要长期护理和情感支持，随着早发性AD病例的增加，社会及家庭的护理负担也将不断加重。

早在上世纪，前苏联医学专家Ilizarov发现，活体组织在持续缓慢牵拉的过程中可被激活并维持再生能力，这一发现奠定了牵拉成组织技术（Distraction histogenesis）理论体系。在张力-应力法则的作用下，持续牵拉断裂的骨组织不仅能促进骨骼再生，还可诱导微小血管、神经、肌肉、肌腱及皮肤等多种组织的再生。经过数十年的发展，Ilizarov技术已广泛应用于胫骨骨折、骨不连、先天畸形及肢体短缩等多种疾病的治疗，并衍生出颅颌面骨搬移技术，被用于颅颌面骨缺损和先天畸形的修复，目前已广泛应用于整形外科和口腔颌面外科。近年来，科学家逐渐关注骨骼与神经系统之间的相互作用。研究人员发现，颅骨中存在大量微小通道，使颅骨骨髓能够直接暴露于脑脊液，从而影响骨髓细胞的成熟和迁移。此外，位于颅骨与大脑之间的脑膜淋巴管被证实在维持中枢神经系统稳态方面发挥着关键作用。本团队在前期研究中首次证实，颅骨搬移手术作为一种新颖且相对简单的外科操作，可通过促进血管和神经元再生、增强脑膜淋巴管功能，显著加速缺血性脑卒中模型大鼠的康复。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所研究员、香港中文大学医学院李刚教授团队在国际权威期刊Alzheimer’s & Dementia在线发表了最新研究成果，论文题目为 “Cranial bone maneuver ameliorates Alzheimer’s disease pathology via enhancing meningeal lymphatic drainage function”。该研究进一步优化和完善了颅骨搬移手术（Cranial bone maneuver，CBM）方案，并首次将其应用于阿尔茨海默病转基因小鼠（5xFAD）模型。结果发现CBM可以通过增强脑膜淋巴管功能改善阿尔茨海默病病变，为后续开展颅骨搬移手术治疗神经系统疾病的临床转化提供了理论基础。李刚教授和香港中文大学医学院高浩教授为该论文通讯作者，香港中文大学医学院陆轩和白珊珊博士为该论文共同第一作者。

 论文上线截图

研究结果表明，CBM能够显著促进脑膜淋巴管的再生，并增强其引流功能，从而改善5xFAD小鼠的认知能力，减少脑内淀粉样蛋白沉积，并有效缓解神经炎症。此外，当研究团队利用激光特异性消融脑膜淋巴管后，5xFAD小鼠的脑膜淋巴管引流功能随之显著减弱，CBM的治疗效果亦被消除，这一结果进一步验证了脑膜淋巴系统在CBM治疗中的核心作用。RNA测序（RNA-seq）分析进一步揭示了CBM的作用机制，研究发现，CBM治疗可在5xFAD小鼠的脑膜组织中诱导炎症反应及淋巴管再生的级联效应，这一过程对CBM的治疗作用至关重要。此外，CBM显著上调了颅骨中IL-1β和IL-6的蛋白水平，同时提高了脑膜中VEGF-C的蛋白含量。进一步实验验证表明，IL-6可促进淋巴内皮细胞的增殖、迁移及成管能力，而药理学抑制VEGF-C/VEGFR3通路后，5xFAD小鼠的脑膜淋巴管引流功能显著下降，并且CBM对阿尔茨海默病进展的改善作用亦被逆转。

综上所述，本研究提示CBM可能是一种通过增强脑膜淋巴管引流功能来改善阿尔茨海默病病理进程的潜在治疗策略。然而，未来仍需开展更深入的基础与临床研究，以优化手术方案并探究更多潜在的机制，为神经系统疾病的治疗提供更坚实的科学依据。

颅骨搬移手术改善阿尔茨海默病病变的潜在机制示意图