单细胞谱系追踪可记录细胞分裂历史，为解析发育生物学规律和疾病发生机制提供了关键性研究工具。当前主流方法依赖基因编辑，通过对外源人工条形码的定向编辑来标记细胞谱系，但该方法不适用于临床样品。线粒体DNA因其高突变率和易检测性，在人体谱系追踪中展现出巨大潜力。然而，受其多拷贝性和高度动态性影响，线粒体谱系追踪的准确性和适用性尚存不确定性，需系统评估与方法优化以提升其实用性。

北京时间3月26日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政研究员团队、马晴研究员团队联合中山大学徐锦教授团队在Genome Biology杂志在线发表了题为Clonal expansion dictates the efficacy of mitochondrial lineage tracing in single cells的研究论文。本研究结合计算仿真模型与单细胞多组学数据分析，系统评估线粒体谱系追踪技术在不同生物学情景下的适用性。结果表明，克隆扩张强度显著影响线粒体谱系追踪效果，首次提出“谱系信息评分”（LIS），可量化线粒体DNA突变的谱系标记准确性，为线粒体谱系追踪的实际应用提供关键理论指导。

团队首先利用计算仿真框架模拟了不同克隆扩张强度下线粒体DNA突变的动态演化，发现胚系线粒体异质性突变（germline mtDNA heteroplasmy）仍具克隆谱系标记能力，尤其在强克隆扩张环境（如肿瘤）中追踪准确性更高。同时，细胞内低频线粒体突变可实现深度谱系树的重构，但受限于当前单细胞测序的低覆盖度，亟需开发高深度单细胞线粒体测序技术。为量化线粒体DNA突变的克隆标记能力，团队首次提出“谱系信息评分”（LIS）指标，显著提升对有效谱系标记的鉴定及对组织克隆结构的解析能力。基于多模态单细胞数据分析，研究进一步验证了线粒体谱系追踪在强克隆扩增环境（如克隆性造血、免疫反应等）中的优越性，且高LIS值的突变表现出更高的谱系追踪准确性。

总之，本研究系统解析了线粒体DNA突变在细胞分裂过程中的动态特征，量化其在不同生物学场景下的谱系追踪能力，为线粒体谱系追踪技术的应用提供理论指导，并有望推进基于临床样品的细胞命运和克隆演化研究。

中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所助理研究员王鑫、厦门大学数学科学学院博士研究生王琨、中山大学生命科学学院博士后张卫星为该论文的共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院胡政研究员、马晴研究员和中山大学徐锦教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。

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系统评估线粒体谱系追踪方法的准确性和适用性，提出单细胞谱系追踪的量化评分体系，为基于临床样品的细胞谱系研究提供理论指导