近日，中国科学院深圳先进技术研究院医工所转化医学研究与发展中心王言副研究员团队，联合香港大学深圳医院陶惠人教授团队，在国际学术期刊Nature Communications上以“FABP4 inhibition suppresses bone resorption and protects against postmenopausal osteoporosis in ovariectomized mice”为题发文，首次报道证实脂肪酸结合蛋白4（FABP4）是驱动绝经后骨质疏松症的关键分子，靶向抑制FABP4可为PMOP治疗提供新方案。

研究背景

绝经后骨质疏松症（PMOP）是一种以骨量减少和骨折风险增加为特征的全身性骨代谢疾病，严重威胁我国老年女性健康。数据显示，我国50岁以上女性患病率高达32.1%，且发病率随人口老龄化持续上升。现有治疗药物因存在严重副作用或疗效有限，难以满足临床需求，亟需探索更加安全高效的新型分子靶点。

研究发现

FABP4是FABP家族中主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达的小分子蛋白，可介导游离脂肪酸的胞内转运与代谢调控，已被证实为糖尿病和类风湿性关节炎等疾病的潜在治疗靶点。鉴于糖尿病和RA患者常并发骨质疏松，若证实FABP4可直接调控PMOP进程，则其异常表达可能构成上述疾病共患骨质疏松的分子基础，这将意义深远。

本研究显示，临床PMOP患者血清中FABP4水平显著升高，且与骨密度呈负相关关系。此外，在卵巢切除小鼠模型中，FABP4在血清及骨髓腔内均高表达。体外实验进一步证实，FABP4蛋白对BMSC的成骨分化无显著影响，但能显著促进破骨前体细胞的分化与成熟。药效学研究表明，FABP4抑制剂BMS309403对破骨细胞分化的IC50为0.89 μM，与常用临床药物阿仑膦酸钠（IC50 = 0.44 μM）接近。机制上，FABP4可通过激活Ca2+-Calcineurin-NFATc1信号通路，促进破骨细胞分化。在卵巢切除小鼠中，口服BMS309403可显著抑制长骨和腰椎松质骨的骨质流失，并有效改善长骨的弹性模量和刚性。进一步通过骨靶向纳米粒子递送BMS309403治疗后，其抗骨质疏松效果与阿仑膦酸钠相当甚至更优，显示了良好的应用前景。

应用前景

该研究揭示了脂代谢与骨骼健康间复杂的相互关系，对于理解代谢综合征、肥胖与骨质疏松共病机制有重大启示。未来有望据此开发精准诊断和个体化治疗方案，进一步提升治疗效果。

中国科学院深圳先进技术研究院王言副研究员、谢倩助理研究员以及香港大学深圳医院陶惠人教授、吴太林医生为论文通讯作者，深圳先进院为论文的第一通讯单位。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市重大科技专项、深圳市基础研究重点项目的资助。

图1：文章上线截图

图2：研究示意图